Immunologia riproduttiva e il suo ruolo nella fertilità
Il sistema immunitario svolge un ruolo fondamentale nella riproduzione umana. In una donna sana deve essere regolato in modo da non rifiutare l'embrione, che è geneticamente per metà di origine paterna, ma da sostenerne l'impianto e lo sviluppo successivo.
A volte questo equilibrio immunitario si altera. Le conseguenze possono essere infertilità, aborti spontanei ripetuti o il fallimento del trattamento di FIV. In queste situazioni gli esami immunologici e una terapia mirata possono essere d'aiuto.
Perché l'immunità è legata alla fertilità
Il sistema immunitario svolge un ruolo sorprendentemente fondamentale nella riproduzione umana. In una donna sana deve essere regolato in modo da non rifiutare l'embrione (che è per metà di origine paterna e quindi «estraneo»), ma da sostenerne l'impianto e lo sviluppo successivo. A volte questo equilibrio immunitario si altera. Le conseguenze possono essere infertilità, aborti spontanei ripetuti o il fallimento del trattamento di FIV. In queste situazioni gli esami immunologici e una terapia mirata possono essere d'aiuto.
Fertilità e disturbi correlati
- Infertilità
- Infertilità primaria e secondaria
- Aborti spontanei ripetuti
- Fallimento ripetuto dell'impianto (RIF)
- Esiti avversi della gravidanza (APO)
Infertilità
L'infertilità è l'incapacità di ottenere una gravidanza clinica dopo 12 mesi di rapporti sessuali regolari non protetti.
Infertilità primaria e secondaria
Si distingue l'infertilità primaria, quando una donna non è mai stata in gravidanza, dall'infertilità secondaria, quando ha avuto in passato una gravidanza (anche non andata a buon fine) ma non riesce più a concepire.
In alcune coppie è necessario procedere alla valutazione prima di un anno, in particolare se la donna ha più di 35 anni o se sono presenti altri fattori di rischio (mestruazioni irregolari, gravi anomalie nello spermiogramma, precedenti trattamenti oncologici, ecc.).
Aborti spontanei ripetuti
Per aborti spontanei ripetuti si intende la perdita di due o più gravidanze, indipendentemente dal fatto che il concepimento sia avvenuto in modo spontaneo o assistito.
Si considerano soltanto le gravidanze clinicamente confermate, ovvero quelle accertate mediante ecografia o esame istologico. Le cosiddette gravidanze biochimiche (test di gravidanza positivo senza conferma ecografica) non vengono conteggiate, salvo diversa documentazione.
Fallimento ripetuto dell'impianto (RIF)
Il fallimento ripetuto dell'impianto (RIF) non ha ancora una definizione del tutto univoca. Si riferisce a una situazione in cui la gravidanza non si verifica dopo più trasferimenti embrionali, tenendo conto del numero di trasferimenti (a fresco e da congelati), della qualità degli embrioni e dell'età della donna. In presenza di embrioni di buona qualità geneticamente confermati, si parla di RIF dopo 2 trasferimenti senza successo, a prescindere dall'età. Quando l'embrione non è stato testato geneticamente, in generale si considera RIF dopo 2 fallimenti di impianto nelle donne fino a 35 anni, 4 nelle donne tra i 36 e i 40 anni e 6 nelle donne oltre i 40 anni.
Esiti avversi della gravidanza (APO)
Complicanze della gravidanza avanzata, ossia una delle seguenti gravi complicazioni:
- perdita del feto dopo la 20ª settimana di gravidanza (ad es. aborto tardivo o nato morto),
- preeclampsia grave (una condizione seria associata a pressione arteriosa elevata e disfunzione d'organo, se si manifesta prima della 36ª settimana di gravidanza),
- grave restrizione della crescita intrauterina, in cui il peso alla nascita del bambino è inferiore al 10° percentile per la settimana di gravidanza considerata.
Queste complicanze possono avere cause diverse, tra cui una possibile intolleranza immunologica tra madre e feto.
Quando cercare la causa in un disturbo immunitario?
Gli esami immunologici non sono il primo passo per ogni coppia infertile, anzi tutt'altro. Hanno senso soltanto una volta escluse altre cause (ad es. ormonali, anatomiche o genetiche) o quando il trattamento della fertilità fallisce ripetutamente.
Gli esami immunologici sono raccomandati in particolare nei seguenti casi:
- fallimento ripetuto dell'impianto,
- aborti spontanei ripetuti,
- complicanze della gravidanza avanzata,
- sospetto carico immunologico, ovvero malattia autoimmune nell'anamnesi personale o familiare (ad es. tiroidite autoimmune, lupus, celiachia, artrite reumatoide, malattie infiammatorie croniche intestinali e altre),
- stati infiammatori marcati di causa sconosciuta,
- anamnesi oncologica.
Gli anticorpi e il loro significato
- Gli anticorpi anti zona pellucida (contro l'involucro esterno dell'ovocita) possono impedire agli spermatozoi di fecondare l'ovocita.
- Gli anticorpi antiovaio possono compromettere la funzione ovarica e ridurre sia la quantità sia la qualità degli ovociti.
- Gli anticorpi antifosfolipidi possono causare aborti spontanei e complicanze della gravidanza o provocare trombosi vascolari.
- Gli anticorpi anti transglutaminasi tissutale e altri anticorpi associati alla celiachia possono essere correlati ad aborti spontanei, infertilità o disturbi della crescita fetale.
- Gli anticorpi antinucleo (contro i nuclei cellulari) possono essere associati ad alcune malattie autoimmuni e a complicanze della gravidanza.
- Gli anticorpi antitiroide possono influire sulla fertilità e sull'andamento della gravidanza.
- Gli anticorpi antispermatozoo possono rendere più difficile il concepimento naturale.
Disturbi del sistema del complemento
Il sistema del complemento è una parte del sistema immunitario che aiuta l'organismo a contrastare le infezioni. In alcune donne la sua attività può risultare insufficiente, e questo può determinare aborti spontanei o problemi placentari. La forma più comune è il cosiddetto deficit di MBL (deficit della lectina legante il mannosio), che si riscontra con maggiore frequenza nelle donne a rischio di aborto spontaneo e di altre complicanze della gravidanza.
Le cellule del sistema immunitario
- Cellule NK nel sangue periferico: una loro attività eccessiva diretta contro caratteristiche dello spermatozoo e/o del feto può ridurre le probabilità di una gravidanza coronata da successo.
- Recettori KIR delle cellule NK: alcuni sensori (recettori) delle cellule NK possono non riconoscere correttamente le caratteristiche del feto di origine paterna, e questo può ridurre le probabilità di concepimento e aumentare il rischio di complicanze della gravidanza.
- Linfociti T (helper e regolatori): se non funzionano correttamente, l'organismo può rifiutare l'embrione.
- Cellule NK uterine: globuli bianchi presenti nell'utero che normalmente contribuiscono a nutrire l'embrione, ma se passano in «modalità di attacco» la gravidanza può essere a rischio.
Perché e quando eseguire gli esami
Gli esami immunologici sono particolarmente utili nelle donne con aborti spontanei ripetuti, ripetuti fallimenti di più cicli di FIV o nelle donne con sospetta malattia autoimmune. I risultati degli esami possono aprire nuove possibilità terapeutiche, ma devono sempre essere valutati nel contesto delle condizioni generali di salute della donna e dell'andamento del suo trattamento di FIV.
Terapia immunomodulante
Alcuni disturbi immunitari possono impedire il concepimento naturale, complicare il decorso della procreazione medicalmente assistita o portare ad aborti spontanei ripetuti. Il sistema immunitario, il cui compito è proteggere l'organismo dagli agenti dannosi, può in questi casi interferire involontariamente con il complesso processo di concepimento, impianto dell'embrione e sviluppo della gravidanza. Se un disturbo immunitario viene confermato da esami specialistici e corrisponde ai disturbi della paziente, è possibile prendere in considerazione la cosiddetta terapia di immunointervento, ossia una modulazione mirata e controllata del sistema immunitario.
L'immunointervento può assumere diverse forme. Si parla di terapia immunosoppressiva, che riduce un'attività immunitaria eccessiva o dannosa; di terapia immunosostitutiva, che reintegra componenti carenti dell'immunità; oppure di immunomodulazione, ossia un fine riequilibrio tra le difese dell'organismo e la tolleranza verso l'embrione. Sono proprio gli approcci immunomodulanti quelli più frequentemente impiegati nella medicina della riproduzione.
Il principio è che ogni terapia deve essere mirata con precisione e individualmente giustificata. Non è opportuno prescrivere farmaci «di prova» o sulla base di ciò che ha funzionato in un'altra donna. È altrettanto inappropriato avviare un'immunomodulazione sulla base di un singolo dato di laboratorio anomalo se la paziente per il resto non presenta sintomi e la gravidanza procede normalmente. Il nostro obiettivo non è «curare il sistema immunitario», ma sostenere l'instaurarsi e lo sviluppo di una gravidanza sana in quella specifica donna e in quella specifica situazione.
Farmaci e preparati
- Corticosteroidi
- Intralipidi
- Immunoglobuline umane
- Idrossiclorochina
- Filgrastim
- Altri farmaci di supporto (ad es. eparina, vitamina D, metformina)
Corticosteroidi
La base della terapia immunomodulante è rappresentata dai corticosteroidi, che sono tra i farmaci più efficaci e meglio studiati di questo tipo. Agiscono direttamente all'interno delle cellule, influenzando la produzione di sostanze infiammatorie, l'attività dei globuli bianchi e la produzione di anticorpi indesiderati. In medicina della riproduzione i corticosteroidi vengono utilizzati, ad esempio, quando gli esami immunologici evidenziano un aumento dell'attività delle cellule NK, una composizione anomala dei linfociti nell'endometrio o segni di infiammazione cronica.
Sia il dosaggio sia la durata della terapia vengono sempre scelti in modo individuale. Il trattamento inizia spesso con un dosaggio più elevato, che viene gradualmente ridotto fino a una dose di mantenimento. L'effetto dei corticosteroidi si sviluppa gradualmente nell'arco di alcuni giorni o settimane e la loro somministrazione richiede controlli periodici. Pur essendo ben tollerati, possono provocare effetti collaterali, in particolare nelle donne con diabete, ipertensione, sovrappeso o aumento della pressione intraoculare. Il preparato più utilizzato è il prednisone; in alcuni casi si scelgono il metilprednisolone o il desametasone, che hanno un profilo di efficacia diverso.
Intralipidi
Un'altra opzione sono i cosiddetti intralipidi. Si tratta di emulsioni lipidiche sterili a base di olio di soia che attenuano l'attività eccessiva delle cellule immunitarie, in particolare delle cellule NK e dei linfociti T. Agiscono molto rapidamente e una tempistica corretta è essenziale. Vengono di norma somministrati pochi giorni prima del transfer embrionale e possono essere ripetuti nelle prime fasi della gravidanza.
Trattandosi di un medicinale preparato «su misura» per la singola paziente, l'infusione deve sempre essere pianificata in anticipo. Gli intralipidi sono sicuri e ben tollerati; non devono però essere utilizzati in pazienti con allergia alla soia, alle uova o alle arachidi e non sono adatti a donne con gravi disturbi del metabolismo lipidico o della funzionalità epatica.
Immunoglobuline umane
In alcune pazienti, in particolare in quelle con disturbi dell'immunità cellulare o tratti autoimmuni, è possibile utilizzare le immunoglobuline umane. Sono farmaci contenenti anticorpi ottenuti dal plasma di migliaia di donatori di sangue. Queste cosiddette immunoglobuline polispecifiche contribuiscono a ristabilire l'equilibrio nel sistema immunitario e ad aumentare il numero dei cosiddetti linfociti T regolatori, che svolgono un ruolo fondamentale nella tolleranza fetale.
Il loro impiego viene preso in considerazione solo in situazioni selezionate (ad es. aborti spontanei ripetuti, fallimento dell'impianto con anomalia immunologica confermata) e viene sempre deciso su base individuale. Le immunoglobuline sono costose, la loro disponibilità è limitata e non sono normalmente rimborsate dal servizio sanitario pubblico al di fuori di indicazioni definite. Vengono somministrate per via endovenosa, sottocutanea o intramuscolare in centri specializzati dotati di attrezzature e competenze adeguate.
Idrossiclorochina
L'idrossiclorochina è un altro farmaco con effetto immunomodulante che viene talvolta utilizzato in immunologia della riproduzione. Si tratta di un preparato impiegato da tempo nel trattamento di alcune malattie autoimmuni. La sua azione consiste nel sopprimere l'attività immunitaria proinfiammatoria, stabilizzare le membrane cellulari e favorire la tolleranza.
In immunologia della riproduzione viene presa in considerazione soprattutto nelle donne con malattie autoimmuni che presentano anche un disturbo della fertilità. In Repubblica Ceca l'idrossiclorochina non viene prescritta di routine direttamente per il trattamento dell'infertilità, ma se una donna la sta assumendo per altri motivi, di norma il trattamento prosegue durante la gravidanza, poiché è considerata sicura.
Filgrastim (G-CSF)
Negli ultimi anni anche il filgrastim (G-CSF) ha iniziato a essere utilizzato nella medicina della riproduzione per determinate indicazioni. È un fattore di crescita che aumenta il numero delle cellule immunitarie regolatorie e migliora l'ambiente dell'endometrio. Viene somministrato mediante iniezione sottocutanea. Il suo impiego è tuttora off-label e richiede sempre una valutazione accurata.
Altri farmaci immunomodulanti di supporto
Nelle pazienti per le quali i corticosteroidi non sono indicati o il cui effetto risulta insufficiente, è possibile utilizzare anche alcuni farmaci immunomodulanti di supporto, come la pentossifillina, che riduce la produzione di citochine infiammatorie e migliora la circolazione sanguigna.
Come terapia complementare, in determinate situazioni vengono somministrate anche le eparine a basso peso molecolare o l'acido acetilsalicilico, che influiscono non solo sulla coagulazione del sangue, ma anche su sottili processi regolatori della rete immunitaria. Nelle donne con sindrome da anticorpi antifosfolipidi questi farmaci possono ridurre il rischio di perdita della gravidanza e di preeclampsia.
Tra le altre opzioni che sostengono il corretto funzionamento dell'immunità va menzionata la vitamina D, essenziale per l'equilibrio delle cellule immunitarie nell'utero e per lo sviluppo dei vasi che irrorano l'embrione. La sua integrazione è frequente nelle donne con disturbi della fertilità e i livelli di vitamina D vengono controllati nell'ambito dell'esame immunologico.
La metformina, nota soprattutto come farmaco per il diabete, può avere un effetto antinfiammatorio indiretto nelle donne con PCOS (sindrome dell'ovaio policistico) e obesità, nelle quali lo stato infiammatorio dell'organismo è uno dei fattori che influiscono sulla fertilità.
Trattamento sicuro e moderno
Ciò che non utilizziamo
Nella nostra clinica non utilizziamo alcuni metodi di trattamento ormai superati, come l'immunizzazione con i globuli bianchi del partner. Per i disturbi della fertilità non ricorriamo nemmeno alle terapie biologiche, che comportano un elevato rischio di effetti avversi. Farmaci come il tacrolimus o l'azatioprina, comunemente utilizzati in gravi condizioni autoimmuni o dopo un trapianto, vengono mantenuti in terapia se sono stati prescritti per altri motivi e sono gestiti sotto controllo specialistico; noi stessi non li prescriviamo come trattamento primario dell'infertilità.
Approccio individualizzato
Ogni donna è unica e anche la sua terapia deve essere altrettanto individualizzata. Un medico esperto deve valutare con attenzione quando una terapia immunomodulante abbia davvero senso, quali benefici ci si possa attendere e quali rischi vadano considerati. L'obiettivo della nostra assistenza è sostenere l'organismo nell'accettazione dell'embrione e creare le migliori condizioni possibili per una gravidanza sana, in linea con le moderne conoscenze scientifiche e con le esigenze di ogni singola paziente.
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